Comida Saudável

Revisitando os adoçantes

Muitas postagens deste blog são dedicadas a desmentir estudos mal feitos. Esta postagem, pelo contrário, é o produto de um estudo muito bem feito, que me obriga a repensar coisas que já escrevi no passado. E o assunto é adoçantes artificiais.

O estudo a que me refiro é o seguinte:

O artigo foi publicado na revista Nature na último dia 17 de setembro, e repercutiu bastante na mídia internacional e nacional.

Por que este estudo é importante? Porque não se trata de um dos incontáveis estudos mal feitos habitualmente publicados sobre o tema. Por exemplo:

Há estudos epidemiológicos/observacionais indicando uma associação entre o consumo de adoçantes artificiais e obesidade e diabetes. Tais estudos não são úteis pois não estabelecem causa e efeito. Nesse caso, a causalidade reversa é óbvia: pessoas com obesidade e diabetes obviamente têm mais chance de usar adoçantes.
Houve um estudo avaliando o efeito deletério de doses gigantes de sucralose sobre a flora intestinal de camundongos. Tal estudo é inútil, pois as doses não são realistas, e por ter sido testado apenas em camundongos.

Mas este estudo é diferente - os autores foram extremamente meticulosos - obsessivos eu diria - em estabelecer causa e efeito. Para tanto, o estudo contou com várias fases:

1) Camundongos comendo sua ração normal receberam por 11 semanas: água, água com glicose ou com sacarose, água com aspartame ou sucralose ou sacarina.

Resultado: água com ou sem açúcar não fez diferença, mas a água com os adoçantes induziu resistência à insulina, indicado por uma piora no teste de tolerância oral à glicose. Em outras palavras, a mesma quantidade de glicose produziu uma resposta glicêmica maior nos animais que usaram adoçantes:

Detalhe: o efeito mais pronunciado foi com a sacarina, e o aspartame quase não teve efeito nesse sentido.

2) Tendo visto que o efeito era mais pronunciado com sacarina, os autores repetiram o teste apenas com este adoçante, mas dessa vez em camundongos engordados com uma dieta de alta gordura (dietas de alta gordura em roedores - ao contrário do que ocorre em humanos - provocam ganho de peso): o resultado se manteve --> indução de resistência à insulina com sacarina, mas não com água com açúcar. Repetiram ainda com outra espécie de camundongos - mesmo efeito.

3) O perfil metabólico dos camundongos que consumiam adoçantes ou não era o mesmo no que diz respeito a quantidade de líquido e comida consumidos, consumo de oxigênio, distância percorrida caminhando por dia, e gasto energético.

4) A insulina de jejum permanecia igual entre os grupos. Era a insulina pós-prandial que aumentava após o uso crônico dos adoçantes (sobretudo da sacarina).

5) Os autores então postularam que os efeitos pudessem ser mediados pela microbiota intestina (flora). Então, trataram os camundongos com antibióticos de amplo espectro para dizimar essa microbiota. Após 4 semanas de antibiótico com dois esquemas diferentes (azul e cinza, no gráfico abaixo), os efeitos dos adoçantes foram ABOLIDOS. Ou seja, o efeito deletério dos adoçantes sobre a tolerância à glicose eram mediados pela microbiota intestinal:

A = ciprofloxacino e metronizadol // B = vancomicina

6) Não satisfeitos (os antibióticos poderiam ter algum outro efeito metabólico direto nos animais, independente de seu efeito sobre a microbiota), os autores decidiram PROVAR CAUSALIDADE. Para tanto, realizaram experimentos de transplante fecal:

As fezes de camundongos recebendo água com açúcar e de camundongos recebendo água com SACARINA (os outros adoçantes não foram testados!) foram transplantadas para outros camundongos desprovidos de germes. Os animais que receberam as fezes dos que haviam recebido sacarina (em azul, abaixo) passaram a apresentar a mesma resistência à insulina no teste oral de tolerância à glicose. Isto PROVA que o efeito foi mediado pela microbiota:

7) Os pesquisadores então sequenciaram o RNA ribossomal da microbiota dos camundongos (mais uma vez, apenas dos que beberam SACARINA) e descobriram que a sacarina induziu importante mudança na composição dessa microbiota (disbiose), em mais de 40 unidades taxonômicas. Os gráficos abaixo são apenas uma pequena mostra do grande número de testes que os autores realizaram para demonstrar a profunda disbiose induzida pela sacarina - o estudo foi MUITO complexo e bem feito:

Em azul, as mudanças (aumentos e reduções) da representatividade de diferentes espécies bacterianas no grupo da sacarina

Observe a grande mudança da microbiota no grupo da sacarina após 11 semanas.

8) Para provar MAIS AINDA que tratava-se do efeito direto da sacarina sobre a microbiota, a microbiota de camundongos normais foi cultivada em tubo de ensaio, e exposta a sacarina também in vitro. Esta microbiota sofreu modificações (aumento no filo Bacteriodetes e redução no filo Firmicutes). O transplante dessa flora cultivada com sacarina para camundongos livres de germes induziu resistência à insulina:

A análise genômica dessa flora cultivada com sacarina in vitro mostrou mudanças semelhantes à flora exposta à sacarina in vivo

Ok, mas até aqui poder-se-ia dizer que tudo isso é válido para CAMUNDONGOS. Mas será que isso é válido para seres humanos?

9) Os autores analisaram 381 indivíduos de acordo com questionários de alimentação e encontraram a já conhecida CORRELAÇÃO (não causa e efeito) entre consumo de adoçantes e obesidade central, glicemia, Hb glicada, teste de tolerância à glicose, e esteatose. Contudo, isso poderia representar apenas causalidade reversa.

10) 172 pacientes foram aleatoriamente selecionados nesse universo de 381 para análise do microbioma intestinal por sequenciamento do RNA ribossomal. Houve uma associação estatisticamente significativa entre o consumo de adoçantes artificiais e disbiose intestinal (mudanças significativas na composição da microbiota nos indivíduos). Não houve correlção da microbiota com índice de massa corporal, apenas com o uso ou não de adoçantes.

11) Como já dissemos, associação não é causa e efeito. Os autores resolveram fazer um ESTUDO PILOTO, com 7 desses 172 pacientes (5 homens, duas mulheres), para tentar estabelecer CAUSALIDADE. Os 7 foram escolhidos por não utilizarem adoçantes. Eles foram instruídos a usar a dose máxima diária recomendada de SACARINA pelo FDA por uma semana, usando aparelho de monitorização CONTÍNUA de glicose e fazendo curvas glicêmicas de 2 horas todos os dias.
Dentre as 7 pessoas, 4 apresentaram piora significativa da tolerância à glicose com apenas 5 a 7 dias de exposição diária à sacarina:

Em azul, à esquerda, os 4 pacientes que pioraram após a sacarina; à direita, aqueles nos quais não houve diferença.

12) O microbioma das 4 pessoas que reponderam mal à sacarina ("respondedores") foi comparado ao dos "não-respondendores" com sequenciamento de RNA ribossomal, e havia notáveis diferenças entre eles. Além disso, os respondedores sofreram importante mudanças em seu microbioma com 6 dias de exposição à sacarina, enquanto o micorbioma dos não respondendores não foi afetado pela exposição à sacarina:

13) Para provar que, também em humanos, a exposição à sacarina induz resistência à insulina através de seu efeito na microbiota intestinal (ao menos nos respondendores), os autores escolheram 2 respondendores e 2 não respondedores e transplantaram suas fezes para grupos de camundongos livres de germes. O resultado? Os camundongos que receberam a microbiota dos respondendores desenvolveram resistência à insulina, e os que receberam a microbiota dos não respondedores não sofreram alterações em seu teste de tolerância oral à glicose:

CONSIDERAÇÕES:

Ao contrário do que foi noticiado na mídia, apenas a SACARINA foi testada extensivamente nesse estudo. A sucralose e o aspartame foram testados apenas no primeiro experimento com camundongos, e o aspartame não pareceu ter os mesmos efeitos;
Este estudo não deixa nenhuma dúvida sobre o papel CAUSAL da sacarina sobre a intolerância à glicose em camundongos, sobre o fato de que isso se dá através da disbiose intestinal, e sugere fortemente que o mesmo ocorre em humanos;
As doses empregadas neste estudo são equivalentes às doses máximas recomendadas pelo FDA (não são doses absurdamente altas);
IMPORTANTE: foram testados apenas 7 humanos, pois a parte em humanos nesse estudo era secundária. Ainda assim, ficou CLARO que a resposta VARIA, sendo IMPORTANTE em algumas pessoas e NULA em outras, dependendo da flora intestinal individual de cada um.
Falta ainda replicar este estudo com um número maior de pessoas e com diferentes adoçantes.

--> IMPLICAÇÕES
No passado, eu realmente acreditava que os únicos problemas dos adoçantes artificiais seriam potenciais efeitos tóxicos diretos (risco de câncer, de problemas neurológicos, etc). E como tais riscos pareciam ser pequenos ou inexistentes, de acordo com a maior parte dos estudos, eu os considerava relativamente benignos. No que diz respeito à sua influência sobre perda de peso e síndrome metabólica, eu costumava dizer que "não são absorvidos, não elevam a insulina significativamente, não são calóricos, portanto podem ser consumidos". Contudo, agora está claro que o efeito sobre a microbiota é potencialmente deletério. Os estudos que apenas mediam a insulina após o consumo de adoçantes não captavam esse efeito, visto que eles não elevam diretamente a insulina; ele aumentam a RESISTÊNCIA à insulina, através de seu efeito sobre a flora intestinal, com exposição crônica. Assim, a insulinemia pós-prandial aumenta, mesmo que a insulina de jejum ou imediatamente pós-adoçante continue normal. Para mim, esse estudo foi uma bela lição de humildade intelectual...

Quando postei sobre adoçantes há quase 2 anos, escrevi as seguintes linhas:

Do ponto de vista de uma dieta Low Carb, como Atkins por exemplo, os adoçantes não calóricos estão liberados, afinal eles não elevam o açúcar no sangue e, portanto, não estimulam a insulina (mais sobre isso adiante).

Do ponto de vista da dieta paleolítica, bem, é evidente que não havia aspartame ou sacarina na dieta de nossos ancestrais. É, por conseguinte, evidente que nossos genes não estão preparados para lidar com estas substâncias.

Observem o PODER do PARADIGMA EVOLUTIVO!!! Eu jamais poderia imaginar, na época, o complexo e fascinante mecanismo envolvendo a microbiota descrito no presente artigo da Nature. No entanto, simplesmente aplicando o paradigma evolutivo, já poderíamos SUSPEITAR do problema. Uma intervenção à qual não estejamos evolutivamente adaptados deve ser vista com reserva, e a hipótese nula deve ser a de que é inadequada. Quando uma intervenção dietética estiver em desacordo com o paradigma evolutivo, cabe provar que a mesma não faz mal - a presunção inicial deve ser a de que será deletéria.

Mais uma vez, saliento o poder do paradigma evolutivo, que me fez escrever as seguintes linhas naquela mesma postagem mais antiga:

Nenhum adoçante é "páleo" (isto é, condizente com os princípios de uma dieta paleolítica).
Use adoçantes como um ex-fumante usa adesivos de nicotina: para tentar largar o vício do açúcar;
O objetivo é usar menos adoçantes com o tempo;

E, logo após, eu escrevo uma frase que sugere que os adoçantes não são, assim, tão problemáticos, pois não elevam a insulina:

adoçantes artificiais podem elevar a insulina mesmo sem elevar glicose (apenas por terem o gosto doce)? A resposta curta é que, de uma forma geral, não. A maioria dos estudos mostra que não, e alguns poucos mostram pequenas elevações que, na prática, não teriam impacto.

Observe, mais uma vez, que o problema (elevação da glicose e da insulina após OUTRAS refeições que sequer incluam o adoçantes, devido à intolerância à glicose induzida por alterações na microbiota intestinal devido ao uso crônico de adoçantes que, por si só, não elevam a insulina!), jamais teria me ocorrido na época.

CONCLUSÃO: na dúvida, o critério evolutivo segue sendo o mais prático, e provavelmente mais válido, para se lidar com a extrema complexidade da nutrição humana. Usando esse critério, a pessoa poderia substituir TODA essa postagem por apenas uma frase, escrita há quase 2 anos:

"Do ponto de vista da dieta paleolítica, bem, é evidente que não havia aspartame ou sacarina na dieta de nossos ancestrais. É, por conseguinte, evidente que nossos genes não estão preparados para lidar com estas substâncias."

Se tiver que usar, use. Mas o objetivo, com o tempo, deve ser o de largar o vício.

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